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然而，汉朝对车师的控制并未一帆风顺。元康二年（前64年），匈奴为夺回车师，再次向车师发起进攻。匈奴大臣们一致认为：“车师土地肥沃，水草丰美，且靠近匈奴，若被汉朝长期占据，他们在此屯田积谷，必将成为我国的心腹大患，绝不能不争！”基于此，匈奴多次派遣大军袭击汉朝在车师的屯田点，郑吉率领七千名渠犁屯田士兵前往营救，却被匈奴军围困在车师城中，陷入粮草断绝的困境。
郑吉紧急向汉宣帝上书求救，奏称：“渠犁的汉军兵力较少，难以突破匈奴的围困，恳请朝廷速派大军增援，否则车师恐将再度落入匈奴之手！”汉宣帝接到奏报后，立即召集群臣商议对策。后将军赵充国主张趁机出兵：“如今匈奴国力衰弱，正是一举击破其右地（匈奴西部领地）的良机，若能击败匈奴右地部队，不仅可解车师之围，还能彻底断绝匈奴对西域的觊觎之心。”然而，丞相魏相却提出了不同的意见，他认为：“近年来匈奴对汉朝态度已趋于友善，不仅将以往俘虏的汉朝百姓全部归还，还未再侵犯汉朝边境。如今我们因车师之地与匈奴开战，师出无名，且会破坏双方来之不易的和平局面，不利于汉朝休养生息。”汉宣帝权衡利弊后，认为汉朝当时的核心任务是巩固国内民生，不宜与匈奴陷入长期拉锯战，最终采纳了魏相的建议。他派遣长罗侯常惠率领张掖、酒泉两郡的骑兵前往车师，并非与匈奴交战，而是将郑吉及其麾下士兵接回渠犁，并将车师国的百姓全部迁徙至渠犁，主动将车师故地割让给匈奴。这一决策看似“退让”，实则体现了汉宣帝的战略智慧——它避免了汉朝陷入两线作战的困境，同时也为汉朝争取了更多时间经营西域南道，为后续全面控制西域奠定基础。
车师问题暂时解决后，西域南道又爆发了叛乱。元康元年（前65年），莎车国（今新疆莎车县）王弟呼屠征发动政变，杀害了亲汉的莎车王万年（汉朝所立）与汉朝使者奚充国，自立为莎车王。随后，呼屠征煽动西域南道诸国叛离汉朝，阻断了汉朝与西域南道诸国的联系，南道陷入混乱。当时，郑吉正驻守在北道的渠犁，无法及时南下平叛；恰在此时，宣帝派遣的使者冯奉世正出使大宛国（今乌兹别克斯坦费尔干纳盆地），途经南道，得知了莎车叛乱的消息。冯奉世当机立断，认为若不迅速平定叛乱，叛乱势力必将蔓延，汉