（1363 年），张士诚派军围攻安丰，小明王韩林儿向朱元璋求救。朱元璋亲自率军救援，陈友谅趁机率领号称六十万的大军，倾巢而出，进攻洪都（今江西南昌）。洪都守将朱文正坚守城池，顽强抵抗，陈友谅久攻不下，双方陷入僵持。
朱元璋得知洪都被围后，迅速率领二十万大军回师救援。双方在鄱阳湖展开了一场决定生死存亡的大决战。
战役初期，陈友谅凭借战船高大、数量众多的优势，占据了一定的主动。他的巨舰首尾相连，绵延数十里，气势逼人。朱元璋的战船相对较小，但他充分发挥小船灵活机动的特点，采用火攻战术。他挑选了一批敢死队员，驾驶装满火药和芦苇的小船，趁着风势冲向陈友谅的舰队。刹那间，火光冲天，陈友谅的战船纷纷起火燃烧，士兵们死伤无数。
在战斗中，朱元璋亲临前线指挥，激励士气。而陈友谅则在指挥作战时，被流箭射中眼睛，不治身亡。陈友谅一死，汉军顿时大乱，纷纷投降。朱元璋乘胜追击，彻底击败了陈友谅的残余势力。
鄱阳湖之战的胜利，原因是多方面的。朱元璋方面，战略决策正确，善于用人，将士们士气高昂；而陈友谅则刚愎自用，内部矛盾重重，战略上也出现了失误。
这场战役对朱元璋统一江南具有决定性的意义。消灭陈友谅后，朱元璋扫除了统一江南的最大障碍，势力范围得到了极大的扩展。此后，他得以集中精力对付张士诚等其他势力，为最终建立明朝奠定了坚实的基础。
3．消灭张士诚与方国珍
消灭陈友谅后，朱元璋将下一个目标锁定在了张士诚身上。张士诚占据着以平江（今江苏苏州）为中心的江浙地区，势力范围包括今天的江苏东部、浙江北部和上海等地，是江南地区一股强大的割据势力。
至正二十五年（1365 年）十月，朱元璋发布檄文声讨张士诚，开始了对张士诚的全面进攻。他采取了“先取通泰诸郡县，剪其羽翼，然后转取浙西”的战略方针。首先，朱元璋派徐达、常遇春等将领率领军队进攻张士诚在淮东的据点，先后攻克了泰州、高邮、淮安等地，切断了张士诚与北方的联系。
至正二十六年（1366 年）八月，朱元璋命徐达为大将军、常遇春为副将军，