吴惟忠等奔赴台州抗倭前线。 嘉靖四十年（1561 年）三月，两万多倭寇、数百艘战船大举进犯浙江沿海，四月中旬直逼台州。戚继光指挥作战，吴惟忠随其首战台州，在花街、白水洋、小藤岭等地数战数胜，还在援闽横屿之战中立下首功，此役他亲斩倭寇 5 人。之后，他跟随戚继光转战浙江、福建等地，斩杀众多倭寇，凭借累积的战功升任御寇总兵官。
隆庆元年（1567 年）九月，蒙古部落侵扰内地，西北震动。隆庆二年（1568 年）五月，戚继光被任命为都督同知总理蓟州练兵事务，接手蓟镇防务，吴惟忠跟随戚家军 3000 余人北上御敌。在蓟镇，戚继光多次击退蒙古诸部的袭扰，并大规模修建长城、堡垒等防线，保障了北方数十年的和平。隆庆五年（1571 年），吴惟忠因修城有功，提升为标下右营游击将军，后又升为沌营标下左营游击。万历四年（1576 年），升为山海参将。万历十一年（1583 年），戚继光受到排挤被调往广东，吴惟忠等部分部将随往。
万历二十年（1592 年）四月，日本丰臣秀吉征发大军进攻朝鲜，朝鲜国王向明朝求救。万历皇帝力排众议，征调 4 万精锐，以李如松为东征提督救援朝鲜。吴惟忠作为戚家军的老牌悍将，带领 3000 戚家军将士出征。 万历二十一年（1593 年）正月初五日，明军合围平壤。平壤城池高大险峻，由日军名将小西行长率 16 万人守卫。吴惟忠领 3000 南兵（戚家军）参战。在平壤之战中，他左臂中弹受伤，但依然坚持战斗。战后论功，他升为海防加衔副总兵。
万历二十七年（1599 年）三月，吴惟忠升任为都督佥事。次年，他因年老病残提出辞职，却被免职回家。后来在应天府巡抚的辩护下，改任应天军门标将，但他坚持不受，最终隐居于夏演裹金岩谷间。